|
Форма выпуска, состав и упаковка
Порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета.
1 фл. — золедроновой кислоты моногидрат 4.264 мг,
в т.ч. золедроновая кислота безводная 4 мг
Прочие ингредиенты: маннитол, натрия цитрат.
Растворитель: вода д/и 5 мл.
Флаконы (1) в комплекте с растворителем (амп. 1 шт.) — пачки картонные.
Флаконы (4) в комплекте с растворителем (амп. 4 шт.) — пачки картонные.
Флаконы (10) в комплекте с растворителем (амп. 10 шт.) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат.
Золедроновая кислота относится к новому классу высоко эффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на кость. Препарат оказывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемой остеокластами.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах.
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в т.ч. выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты на 64 пациентах. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии Зометы сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% пика после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.
Золендроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золендроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 мин до 15 приводит к уменьшению концентрации золендроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Фармакокинетические исследования на пациентах с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводилось. По данным, полученным in vitro, золендроновая кислота не ингибирует фермент P450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золендроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золендроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% от КК, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22 — 143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с КК 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с КК 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).
Показано низкое сродство золендроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации Зометы.
Показания
— остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии;
— гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
Режим дозирования
Зомету вводят в/в капельно в течение 15 минут.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Кратность назначения — каждые 3 — 4 недели.
При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью(концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина >=12.0 мг/дл или 3.0 ммоль/л), взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.
Повторное введение Зометы проводят в случае наступления ухудшения после отчетливого клинического эффекта (т.е. достижения значения концентрации кальция в сыворотке 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением Зометы должен быть не менее одной недели, поскольку этот период времени необходим для развития полного клинического эффекта. Повторно Зомету вводят в дозе 8 мг в течение 15 минут.
Обычно достигнутый эффект снижения кальция в крови сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг Зометы и в течение 40 дней — после введения 8 мг.
При применении препарата у пациентов с нарушением функции почек следует иметь в виду, что не требуется коррекция режима дозирования у пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина менее 400 мкмоль/л или менее 4.5 мг/дл или рассчитанный КК более 30 мл/мин). При необходимости повторного применения Зометы следует определять концентрацию сывороточного креатинина перед каждой инфузией.
Правила приготовления и использования раствора
Раствор следует готовить в асептических условиях. Каждые 4 мг Зометы растворяют в 5 мл воды для инъекций, которая прилагается в ампулах к флакону с препаратом. Чтобы порошок растворился полностью, флакон следует осторожно потрясти. Если необходимо приготовить инфузионный раствор, содержащий 8 мг Зометы, следует вышеописанным способом растворить содержимое 2 флаконов, используя 2 ампулы по 5 мл воды для инъекций. Полученный раствор с необходимой дозой (4 мг или 8 мг) разводят 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Нельзя использовать растворы, содержащие ионы кальция!
Приготовленный раствор Зометы предпочтительно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°C не более, чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Раствор Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.
Для введения раствора Зометы всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.
Побочное действие
Побочные явления, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие «очень часто» (>=0.1%); «часто» (от >=0.01% до <0.1%), «иногда» — (от >=0.001% до <0.01%); «редко» — (от >=0.0001% до <0.001%); крайне редко — (у менее 0.0001%).
Со стороны органов кроветворения: иногда — тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто — головная боль; иногда — слабость, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.
Со стороны психики: иногда — тревога, расстройства сна; редко — спутанное сознание.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; иногда — затуманивание зрения.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда — диспноэ, кашель.
Дерматологические реакции: иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия; иногда — судороги мышц.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — брадикардия.
Со стороны почек: часто — нарушение функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек.
Со стороны организма в целом: часто — жар, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болями в костях и/или мышцах; иногда — астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
Местные реакции: иногда — боль, раздражение, припухлость и образование инфильтрата в месте инъекции.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия; редко — гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия.
Побочные эффекты при применении Зометы обычно слабо выражены и преходящи; они сходны с теми эффектами, которые наблюдаются при применении других бисфосфонатов.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении Зометы такие случаи до настоящего времени не зарегистрированы.
Противопоказания
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата.
Беременность и лактация
Препарат Зомета противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Особые указания
У всех пациентов, которым Зомета назначается повторно, перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.
Учитывая возможность повышения концентрации креатинина в сыворотке крови при применении Зометы, а также отсутствие данных по применению у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови >=400 мкмоль/л или >=4.5 мг/дл), назначение препарата этому контингенту больных не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения Зометы необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение препарата в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Зометы в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния Зометы на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.
Передозировка
Случаев острой передозировки Зометы не наблюдалось. Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.
Лечение: в случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном назначении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено.
По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и ферментами системы цитохром P450. Тем не менее, специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, в результате чего уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется.
Осторожность необходима при назначении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
Следует иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.
Фармацевтическое взаимодействие
Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например, раствором Рингера).
При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы) каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности — 3 года. Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°C не более 24 ч.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Данная информация предназначена для специалистов! Пациентам необходима консультация врача! |
